Mapean un gen de alto riesgo en la población mexicana para desarrollar diabetes tipo II


31 Mar 2014


Se trata del transportador SLC16A11, que participa en la acumulación anormal de triglicéridos y es frecuente en mestizos del país, dijo María Teresa Tusié, del IIBm de la UNAM



MariaTeresaTusieLunaUn consorcio científico de México y Estados Unidos logró identificar en la población mexicana un gen de alto riesgo para desarrollar diabetes tipo 2, una de las enfermedades con más alta incidencia en el país.

Se trata del transportador SLC16A11, que participa en la acumulación anormal de lípidos, particularmente de triglicéridos, y es frecuente entre el amplio grupo mestizo de la nación, explicó María Teresa Tusié Luna, académica del Instituto de Investigaciones Biomédicas (IIBm) de la UNAM e integrante del grupo científico.

“A través del mapeo genómico se identificó este gen, de particular importancia porque es el de mayor contribución para riesgo de diabetes en nuestra población”, detalló.


El hallazgo, publicado en la revista Nature, es del consorcio SIGMA (siglas de Slim Initiative for Genomic Medicine for the Americas), financiado por el Instituto Carlos Slim de la Salud. En él participan, por parte de México, investigadores del IIBm y de los institutos nacionales de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ), de Salud Pública (INSP) y de Medicina Genómica (INMEGEN), además de investigadores del IMSS y del ISSSTE. 

Por parte de Estados Unidos colaboran expertos de la Universidad de California, del Instituto Broad, del Instituto Tecnológico de Massachusetts y de la Universidad de Harvard.

El transportador SLC16A11 forma parte de una familia de transportadores de solutos que tienen ligandos lactato, piruvato y hormonas tiroideas; sin embargo, no se conoce el ligando específico de este transportador.

“Se produce en grandes cantidades en el hígado y en la tiroides. Aún no tenemos el detalle de su expresión en páncreas, en especial en la célula beta productora de insulina, pero es de los temas a profundizar en esta segunda etapa de investigación, pues queremos conocer a fondo su participación en la generación de diabetes”, precisó Tusié, adscrita al Departamento de Medicina Genómica y Toxicología Ambiental de Biomédicas, ubicado en el área de investigación que esa entidad universitaria tiene dentro del INCMNSZ.

Asociación de marcadores

El estudio se basó en la asociación de 2.5 millones de marcadores genéticos ubicados en todo el genoma. Se analizó a ocho mil individuos diabéticos y no diabéticos, cuatro mil captados de la población mestiza mexicana y el resto de ascendencia latina en Los Ángeles, California.

“De manera significativa encontramos que un grupo de cuatro variantes de la secuencia, que siempre están juntos como un haplotipo en este gen, son más frecuentes en los pacientes diabéticos que en los controles”, resaltó. 

Aunque el gen SLC16A11 ya se conocía, lo importante es haberlo asociado a la diabetes en la población mexicana. “Este conjunto de variaciones existe con alta frecuencia en residentes del continente americano y es muy poco frecuente en poblaciones europeas, e incluso inexistente en la africana”.

La universitaria señaló que saber cómo este gen y la presencia de estas cuatro variaciones de su secuencia afectan la función del hígado y de la tiroides, permitirá identificar los mecanismos bioquímicos subyacentes en el desarrollo de la diabetes.

“Es un hallazgo importante por su frecuencia en México y porque nos abre mecanismos potenciales de cómo ocurre esa enfermedad. Estar al tanto de éstos permitiría, en un segundo paso, alterar o modificar esos procesos”, adelantó la investigadora de Biomédicas. 

El haplotipo está relacionado con el mestizaje y nuestra ancestría amerindia. “Otra línea de investigación interesante es saber por qué ese haplotipo es tan frecuente en pobladores modernos en el continente americano y si tuvo alguna relación con un proceso adaptativo”. 

Hasta ahora, los científicos saben que si este gen se sobre expresa en células, se produce una acumulación de triglicéridos (un subtipo de lípidos) al interior de las mismas.

“Al ocurrir en el hígado podría condicionar uno graso y alteraciones metabólicas que pudieran relacionarse con resistencia a la insulina, lo que sería muy relevante porque podríamos empezar a diseñar medicamentos que corrigieran ese defecto”, dijo. 

Factores ambientales 

Aunque la diabetes tiene un componente genético de riesgo, que no ha cambiado sustancialmente en las últimas décadas, la incidencia de la enfermedad ha aumentado 20 veces en los últimos 50 años. Ello es resultado de causas ambientales que modifican la expresión de esos genes.

“Entender qué genes contribuyen a la diabetes y estudiar en ellos los efectos ambientales es importante. Seguramente la expresión está modificada por circunstancias ambientales como alimentación, obesidad, sedentarismo, alto consumo de carbohidratos y grasas, deficiencias vitamínicas o presencia de arsénico o plomo. Es algo que analizaremos en esta segunda fase”, acotó. 

La incidencia aumenta de manera alarmante no sólo por el número de individuos diagnosticados, sino por la edad de su aparición. “Antes la diabetes tipo 2 se diagnosticaba a los 50 ó 60 años, ahora se manifiesta en niños y adolescentes”. 

Las complicaciones en pacientes aparecen entre 10 y 20 años después de iniciado el padecimiento, así que si un individuo enferma a los 20 años, a los 30 o 40 puede requerir una amputación, tener ceguera o insuficiencia renal irreversible. 

Las formas más agresivas en individuos jóvenes son las que progresan rápidamente y desarrollan retinopatía o nefropatía. La causa de atención médica y fallecimiento no es el control de glucosa, sino las complicaciones crónicas irreversibles, como la disfunción renal crónica. 

“Que se presente cada vez con mayor frecuencia y en personas de menor edad seguramente tiene que ver con factores ambientales que echan a andar algunos genes de riesgo que participan en la génesis de esa afección. Nacemos con las variaciones genéticas, pero hay factores ambientales que promueven su mal funcionamiento”, reiteró.

Tusié destacó que, como el cáncer, la diabetes no es una enfermedad, sino un grupo de enfermedades que se agrupan por sus características clínicas. Se estima que hay entre 40 y 60 genes que condicionan el riesgo, con diferentes grados de contribución. 

“Sin duda, este gen es el de mayor riesgo identificado hasta ahora; como resultado de nuestro trabajo hemos estudiado otros 23, de los cuales ocho se asocian con riesgo en población mexicana”, finalizó.










María Teresa
María Teresa Tusié Luna



Médico cirujano egresada de la Facultad de Medicina de la UNAM en 1986. Obtuvo el Doctorado de la Escuela de Medicina de la Universidad de Cornell en Estados Unidos en 1991. Realizó tres estancias posdoctorales en las Universidades de Rockefeller, Columbia y Cornell. Actualmente se desempeña como investigadora y como jefe de la Unidad Periférica de Biología Molecular y Medicina Genómica en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ).

Sus líneas de investigación están relacionadas con la búsqueda de los genes implicados en el desarrollo de la diabetes tipo 2 y de distintas alteraciones de lípidos asociadas al riesgo cardiovascular en la población mexicana. Ha participado de manera muy exitosa en la creación y consolidación de distintas redes de investigación en México y en el extranjero, lo que ha permitido la obtención de financiamientos importantes para distintos proyectos de investigación (TWAS, NIH, SIGMA) y la formación e incoorporación de recursos humanos a estas redes científicas.

Tusié Luna tiene contribuciones científicas de alto impacto médico y social entre las cuales destacan la identificación de un locus genético relacionado a la elevación de la lipoproteina de alta densidad, HDL, y la protección de riesgo cardio y cerebrovascular en una familia mexicana. Este hallazgo tiene importantes implicaciones en la identificación de nuevos blancos terapéuticos para la prevención de complicaciones cardiovasculares por ateroesclerosis.

Ha publicado 84 trabajos en prestigiadas revistas en las áreas de Genética Humana y Endocrinología entre las cuales estánNature, Diabetes, Human Molecular Genetics, PNAS, Circulation y American Journal of Human Genetics. Ha participado además como autora o coautora en 15 capítulos en libros.



Áreas de trabajo





-Genómica Humana: Búsqueda de los genes implicados en el desarrollo de enfermedades genéticas complejas como la diabetes tipo 2 y distintas dislipidemias relacionadas a riesgo cardiovascular en la población mexicana.

Las enfermedades complejas como la hipertensión, la obesidad, la diabetes o la enfermedad cardiovascular son entidades muy prevalentes. En la etiología de estas entidades participan genes de susceptibilidad cuya expresión esta influenciada por factores ambientales. Además, el número y tipo de genes de susceptibilidad puede ser distinto en poblaciones de distinto origen étnico.

En el caso de la diabetes tipo 2 (DMT2), un modelo idóneo para la identificación de distintos genes que participan en el desarrollo de la enfermedad es el estudio de un subtipo específico denominado MODY. Esta forma de diabetes tiene patrón de herencia autosómica dominante y por lo tanto es el resultado de la alteración de un único gen. A la fecha se han identificado seis distintos genes asociados al subtipo MODY en familias de distinto origen étnico: el gen que codifica para la enzima glucocinasa, regulador de la secreción de insulina por el páncreas y cinco genes más que codifican para factores transcripcionales involucrados en la expresión del gen de la insulina y otros genes pancreáticos (HNF-4a, HNF-1a, HNF-1b , IPF-1 y Beta2/NeuroD1). Sin embargo, existen familias MODY donde el gen responsable no ha sido identificado aún, por lo que estas familias representan un recurso valioso para la identificación de nuevos genes a través de mapeo o ligamiento genético. Además de participar en las formas monogénicas de diabetes estos genes participan también como alelos de susceptibilidad en las formas más comunes de DMT2.
En mi laboratorio estudiamos familias MODY para la búsqueda de los genes y las mutaciones responsables en las distintas familias. En 3 de ellas en las que hemos descartado la participación de los seis genes conocidos, hemos tamizado el genoma completo con alrededor de 300 marcadores con el fin de identificar el locus génico responsable en cada una de ellas. Adicionalmente estudiamos el papel de distintos genes (incluyendo los genes MODY, calpaína-10, PPARg, calsequestrina-1) como genes de susceptibilidad en distintos grupos de pacientes ( DMT2 de inicio temprano, DMT2 de inicio tardío, DM gestacional, DMT2 y nefropatía). Hemos descrito alelos y haplotipos de susceptibilidad para el desarrollo de DMT2 en distintos subgrupos incluyendo alelos de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal crónica.

En el caso de variantes de secuencia no reportadas en la literatura, estudiamos su efecto funcional a través de ensayos de expresión in vitro.

En relación a la enfermedad cardiovascular por ateroesclerosis estudiamos también familias con formas monogénicas u oligogénicas de distintas displipidemias primarias (hipercolesterolemia familia, hiperlipidemia familiar combinada), así como pacientes y familias con niveles elevados o bajos de la lipoproteína HDL. Hemos identificado familias mexicanas con hipercolesterolemia familiar donde descartamos la participación de los tres genes conocidos para esta entidad: receptor de LDL, ApoB y PCSK9 y a través de tamizaje del genoma estamos en busca del locus responsable en estas familias. En una familia con hipercolesterolemia familiar y protección cardiovascular identificamos un locus en el cromosoma 6 asociado a la elevación de la lipoproteína HDL. A través de estrategias de mapeo fino estamos en búsqueda del gen responsable de este efecto.

En el laboratorio se estudian también familias con hiperlipidemia familiar combinada en donde hemos analizado a través de ligamiento genético todos los loci génicos descritos en otras poblaciones. Hemos identificado variantes y haplotipos de riesgo del gen USF-1 asociados a la elevación de triglicéridos en estas familias. Estamos por iniciar el tamizaje completo del genoma para la identificación de loci y genes adicionales en familias mexicanas.



Fuente: Infobioquimica 
Editado: Bio-Gea
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