Marcadores de infecciones bacterianas en lactantes



El diagnóstico en este grupo de edad es un desafío debido a su alta prevalencia y a la ausencia de signos y síntomas específicos para diferenciar una infección bacteriana severa de una infección viral simple.



El manejo de los lactantes febriles < 90 días de vida generó mucha controversia y debate durante las últimas décadas. Mientras que la mayoría de estos niños no tendrán más que una infección viral leve, existe una minoría importante en la que se diagnostica una Infección Bacteriana Severa (IBS) con una prevalencia del 10 al 14%. El diagnóstico en este grupo de edad es un desafío debido a la alta prevalencia de IBS y a la ausencia de signos y síntomas específicos para diferenciar una IBS de una infección viral simple.

El enfoque más comúnmente aceptado en todo el mundo es identificar qué lactantes corren un alto riesgo de IBS y necesitan ser hospitalizados para tratamiento antibiótico empírico y cuáles están en bajo riesgo de IBS y puede ser atendidos ambulatoriamente con o sin antibióticos.

Se reportó en tres grandes estudios la eficacia y seguridad del tratamiento ambulatorio de los lactantes febriles que son considerados de bajo riesgo para IBS. El enfoque aceptado más ampliamente es la utilización de una combinación de hallazgos de la historia clínica, físicos, y de laboratorio conocidos como criterios de Rochester, que evalúan los datos clínicos y de laboratorio para identificar grupos de bajo y de alto riesgo. Estos criterios incluyen: la falta de foco evidente en el examen físico; recuento de glóbulos blancos (RGB) entre 5000 y 15000/L; formas de banda <1500/L; y análisis de orina normal. 

Es muy atractiva la idea de un marcador diagnóstico simple, fácilmente disponible, barato que produzca resultados dentro de 1h e identifique infecciones bacterianas en lactantes febriles. El RGB es familiar para los médicos de emergencia por ser simple, fácilmente disponible, de resultados rápidos, y de bajo costo. Su uso fue durante mucho tiempo la piedra angular de muchos protocolos para distinguir entre lactantes febriles de bajo y alto riesgo.

Sin embargo, estudios recientes informaron que la contribución del RGB a la detección de IBS fue de menor importancia, y muchos informes apoyan a la proteína C reactiva (PCR) como superior a muchos otros valores de laboratorio, incluyendo el RGB. El objetivo del presente estudio fue evaluar las características clínicas y de laboratorio de los lactantes febriles <90 días y determinar el poder de estas características en el diagnóstico de IBS.

Métodos


Este estudio se realizó en el Hospital de Niños Dana-Dwek, en Tel Aviv, un centro médico de tercer nivel asociado a una universidad, después de ser aprobado por la junta de revisión institucional local. El diseño del estudio fue un análisis de cohorte retrospectivo de los datos recuperados de registros hospitalarios de todos los lactantes febriles <3 meses que cumplieron los criterios de inclusión y que fueron hospitalizados en el Departamento de Pediatría del 1 de enero de 2006 al 31 diciembre de 2008.

Los pacientes fueron considerados febriles si su temperatura rectal era ≥38°C. Los criterios de exclusión fueron prematuridad (<35 semanas de gestación); enfermedad crónica (insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar o insuficiencia renal); inmunodeficiencia congénita o adquirida; uso de antibióticos en curso; y/o registros incompletos.

Los datos recuperados incluyeron información demográfica, historia clínica, examen físico, resultados de laboratorio y diagnóstico final. Los datos demográficos seleccionados fueron edad al ingreso; género; país de nacimiento; origen étnico; número de hermanos; peso al nacer; mes de la admisión; y estado de inmunización. La edad se calculó electrónicamente desde la fecha de nacimiento a la fecha de presentación.

Todos los niños fueron sometidos a un examen físico completo para localizar el foco de la fiebre (aspecto, fontanela, corazón, pulmones, faringe, oídos, piel y examen neurológico). La apariencia de enfermedad se definió como un cuadro clínico al ingreso consistente con sepsis, incluyendo signos tales como letargo, mala perfusión, hipoventilación o hiperventilación marcada, cianosis, convulsiones o apnea.

Los análisis de laboratorio incluyeron hemograma completo (HMG), PCR, cultivo y química de la sangre, análisis de orina y urocultivo, y análisis de líquido cefalorraquídeo y cultivo. La radiografía de tórax se realizó si había síntomas respiratorios y la punción lumbar se realizó de acuerdo a la política de la sala, basada en los criterios de Rochester (realización de punción lumbar en todos los niños menores de 28 días y en los niños de más edad que se encontraban en alto riesgo de acuerdo a estos criterios). Los urocultivos se obtuvieron por punción suprapúbica o por recolección al acecho.

El diagnóstico de IBS, como infección del tracto urinario (ITU), meningitis, bacteriemia y enteritis bacteriana, se basó en el crecimiento de un patógeno conocido en el cultivo. Los aislamientos de los hemocultivos fueron considerados patógenos si el organismo era reconocido como causante de enfermedad en niños sanos.

Los organismos que se consideraron contaminantes fueron estafilococos coagulasa-negativos, Bacillus spp., difteroides aeróbicos y anaeróbicos y Streptococcus del grupo viridans. El diagnóstico de neumonía se basó en la presencia de signos y síntomas clínicos típicos y hallazgos en la radiografía de tórax, según la definición de la Estandarización de la Interpretación de las Radiografías de Tórax de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad en niños.

Los autores analizaron todos los resultados clínicos, la elección inicial de antibióticos, cualquier cambio posterior en el estado clínico del paciente, así como cualquier complicación que se hubiese desarrollado durante la hospitalización del niño.
Resultados

Variables demográficas


Durante el período de estudio, se evaluaron y hospitalizaron 450 lactantes febriles <90 días de vida en el Servicio de Urgencias por fiebre sin foco. Un total de 401 recién nacidos cumplieron con los criterios de inclusión, lo que representó el 57,2% de todas las admisiones de niños ≤90 días de vida durante ese período de tiempo. El 55,8% de los pacientes en el presente estudio eran varones (n=224). La media de edad de la cohorte en el momento de su presentación a la sala de emergencias fue de 49,6 ± 18,6 días (9,9% eran ≤29 días de vida; 69,5% tenían entre 30 y 60 días de vida; y 20,4% tenían entre 61 y 90 días de vida). La media de temperatura al ingreso fue de 38,15°C ± 0,5°C.

Diagnóstico final


El diagnóstico final más frecuente de los niños del estudio fue enfermedad febril sin foco, que representó el 51,8% de todos los diagnósticos. La meningitis aséptica y la ITU fueron los siguientes diagnósticos más comunes, representando el 14,4% y 10,7%, respectivamente.

La tasa general de IBS durante el período de estudio fue del 12%. No hubo casos de enteritis, osteomielitis o artritis séptica, ni hubo mortalidad entre los lactantes.

Se obtuvo un total de 282 muestras de orina utilizando catéter urinario, y 113 por punción suprapúbica. De los 43 niños con diagnóstico de infección urinaria, sólo el 51% tenían piuria (valor predictivo positivo [VPP], 75,8%; especificidad, 12,5%). Se aislaron de los urocultivos los siguientes patógenos: Escherichia coli (n=27), Klebsiella pneumoniae (n=5), Enterococcus (n=3), Citrobacter (n=3), Pseudomonas (n=2) y Staphylococcus aureus (n=2). Los patógenos que se aislaron de los hemocultivos entre los lactantes con bacteriemia fueron: estreptococos del grupo B (n=1) y Streptococcus pneumoniae (n=1). S. pneumoniae también se aisló del hemocultivo de un niño con diagnóstico de bacteriemia y meningitis.

Los predictores independientes de IBS más significativos obtenidos de la historia clínica y el examen físico fueron la duración de la fiebre, la ausencia de rinitis y la ausencia de manifestaciones pulmonares y cutáneas. Sin embargo, no se halló que el grado máximo de fiebre fuera un predictor de IBS. Los predictores independientes de laboratorio más importantes fueron RAN, plaquetas, BUN y PCR. El RGB no mostró superioridad en la identificación de IBS (P=0,086).

Estos factores de riesgo (es decir, duración de la fiebre, RAN, BUN y PCR) se evaluaron mediante análisis de regresión logística: se halló que solo la PCR se asoció significativamente con IBS (P<0,001) en el modelo de regresión logística univariable

En el modelo multivariado, nuevamente se encontró que la PCR fue el único parámetro que resultó estar significativamente asociado con IBS (odds ratio, 1,042; intervalo de confianza del 95% [IC]: 1,028-1,056; P <0,001). El área bajo la curva ROC (ABC) fue de 0,819 para la PCR (IC 95%: 0,731-0,906), de 0,588 para el RAN (IC 95%: 0,489-0,686) y 0,574 para el recuento de leucocitos (IC 95%: 0,477-0,671).

Se utilizaron los datos de la curva ROC para seleccionar los límites óptimos de PCR para la detección de IBS. De acuerdo con los datos actuales, un corte de PCR de 20 mg/L fue óptimo para identificar posibles IBS. En ese umbral, los lactantes febriles fueron 4,9 veces más propensos a tener una infección bacteriana, con un sensibilidad del 79%, una especificidad del 84%, un valor predictivo negativo (VPN) del 97% y una razón de probabilidad negativa de 0,25.
Discusión

El tratamiento de las enfermedades febriles en lactantes <90 días de vida varía considerablemente entre los médicos. Parte de esta variabilidad está probablemente asociada con la amplia gama de protocolos de tratamiento probados y reportados en las décadas pasadas.

Siguiendo las guías más conservadoras, la mayoría de los médicos hospitalizan a casi todos los lactantes febriles <3 meses de edad e inician tratamiento empírico con antibióticos. Baker y colaboradores consideraron que estas políticas de internación aumentan la exposición imprudente de los lactantes a antibióticos, los costos médicos y las complicaciones iatrogénicas.

La incapacidad de predecir con precisión la presencia de IBS en base a la impresión clínica y a las pruebas de laboratorio de rutina llevó a la investigación de diversos biomarcadores de IBS. Hasta la fecha, no hay un marcador, ya sea solo o en combinación, que haya demostrado sensibilidad o especificidad adecuada para el diagnóstico de IBS en lactantes febriles en buen estado general.

Aunque la gran mayoría de las IBS en el presente estudio fueron por ITU, algunos autores coinciden en que la tira reactiva de medición, como método de análisis de orina es una herramienta de detección menos fiable para los lactantes y no debe ser utilizada para excluir ITU. En el presente estudio la sensibilidad, especificidad y el valor predictivo positivo de los análisis de orina fueron bajos. Esto disminuye la importancia de la piuria como herramienta de detección de ITU en este grupo de edad.

A partir de 2005, la evaluación sistemática de los lactantes febriles en el Servicio de Urgencias del Hospital de Niños Dana-Dwek incluye la medición del nivel de PCR, por lo tanto les proporcionó a los autores la capacidad de comparar la PCR con otros marcadores inflamatorios. Muchos algoritmos utilizaron el RGB periférico en la evaluación de los lactantes febriles, sobre todo debido a la amplia disponibilidad de las pruebas en los consultorios y en los hospitales y su valor demostrado en la evaluación de niños de más edad.

Sorprendentemente, sin embargo, estudios recientes demostraron sólo un modesto poder discriminatorio del RGB para identificar infecciones bacterianas. En una evaluación retrospectiva de lactantes ≤90 días de vida, Bonsu y Harper reportaron la utilidad del RGB en la identificación de los lactantes con mayor riesgo de bacteriemia.

Estos autores encontraron que el uso del tradicional punto de corte del RGB de 15000/L daría una sensibilidad de sólo el 45% y una especificidad del 78%. Andreola y colaboradores testearon prospectivamente a 408 lactantes febriles e informaron una razón de probabilidad positiva de 2,08 (IC 95%: 1,58 a 2,75) y una razón de probabilidad negativa de 0,65 (IC 95%: 0,52-0,80) para el RGB >15×109/L.

Los resultados presentes fueron similares: no sólo la capacidad del RGB para predecir IBS en lactantes febriles <90 días de vida no llega a un nivel de significancia, sino que demostraron la ausencia de un poder predictivo del RGB en la identificación de lactantes febriles con IBS, con un ABC de 0,57 (p=0,095).

La búsqueda de un marcador cuyo valor aumente rápidamente con una infección en desarrollo dio lugar a numerosos informes de la utilidad de la PCR y la procalcitonina como marcadores potenciales de IBS en lactantes febriles <90 días de vida. Van den Bruel y colaboradores realizaron una revisión sistemática utilizando 14 estudios con el fin de recolectar toda la evidencia disponible sobre el valor diagnóstico de las pruebas de laboratorio para el diagnóstico de infecciones graves en niños febriles.

Encontraron que el RGB fue menos útil para el diagnóstico de una IBS existente y que no es útil para descartar IBS. Por otra parte, informaron que la PCR proporciona el mayor valor diagnóstico, con una razón de probabilidad positiva de 3,15 (IC 95%: 2,67 a 3,71) y una razón de probabilidad negativa de 0,33 (IC 95%: 0,22 a 0,49). Galetto-Lacour y colaboradores también afirmaron que el nivel de PCR fue superior al RGB en la detección de IBS, con una sensibilidad y una especificidad del 79%. Riordan y McWilliam informaron de la importancia de los niveles de PCR seriada en los lactantes que reciben tratamiento por sospecha de infección bacteriana. Los autores fueron capaces de excluir el diagnóstico con un VPN del 99% si dos mediciones de PCR con 24hs de diferencia eran <10mg/L.

En el presente estudio, se halló que la prueba que tiene el valor diagnóstico más alto para evaluar el riesgo de IBS en niños febriles, en comparación con el resto de los hallazgos clínicos y de laboratorio, era la PCR. Los modelos de regresión logística uni y multivariables encontraron que la PCR tiene el único valor significativo asociado con IBS (P<0,001). En el análisis ROC, el ABC de la PCR fue significativamente superior tanto al RAN como al recuento de leucocitos (ABC, 0,89, 0,588 y 0,57, respectivamente). Además, los datos presentes sugieren el punto de corte de la PCR de 20 mg/L como la figura óptima para predecir la presencia de IBS, con una probabilidad positiva de 4,9, una probabilidad negativa de 0,25, una sensibilidad del 79% y una especificidad del 84%.

Estudios recientes sugieren que la procalcitonina es un marcador superior de pesquisa para IBS, con una mejor sensibilidad y especificidad que el RGB y la PCR. Maniaci y colaboradores realizaron un estudio observacional prospectivo sobre 234 lactantes ≤90 días de vida e informaron que la procalcitonina tenía características favorables para la detección de IBS en lactantes febriles (ABC: procalcitonina, 0,92; PCR, 0,75; RGB, 0,66). Los autores creen que a pesar de que la PCR y la procalcitonina son marcadores valiosos para predecir IBS, la PCR puede ser una mejor prueba en situaciones de emergencia, debido a su mayor disponibilidad y menor costo.

Una limitación de este estudio fue la inclusión de lactantes hospitalizados que fueron remitidos solo desde el servicio de urgencias, un factor que puede haber causado un sesgo de selección. En el Departamento de Emergencias del Hospital de Niños Dana-Dwek, los lactantes ≥6 semanas de vida que son evaluados de acuerdo a los criterios de Rochester e identificados como de bajo riesgo se dan de alta y se manejan como pacientes ambulatorios, y no fueron incluidos en este estudio. Aunque este fue un estudio retrospectivo, los autores tenían toda la información necesaria de los registros médicos.

Otra limitación de este estudio fue la incapacidad de evaluar el método de tinción de Gram como predictor de la IBS. La tinción de Gram clasifica bacterias fenotípicamente y es un método simple, fácilmente disponible y de bajo costo que ofrece información inmediata respecto a la presencia o ausencia de enfermedad bacteriana y puede guiar el tratamiento antibiótico inicial. De acuerdo con la política del laboratorio de los autores los resultados de la tinción de Gram se informan sólo si hay crecimiento de bacterias en el cultivo. Debido a que este era un estudio retrospectivo, esta información no estuvo disponible.
Conclusión

Los presentes datos sobre lactantes hospitalizados que fueron evaluados por fiebre indican que la PCR cualitativa fue el predictor independiente más fuerte de la existencia de IBS y fue muy superior a las características clínicas, así como al RAN y al RGB. Los signos o síntomas sugestivos de infección viral, como la rinitis y las erupciones, se asociaron con un menor riesgo de IBS. Los autores sugieren el uso de la PCR como parte de la rutina de todos los lactantes <90 días de vida que se presentan al servicio de urgencias con fiebre.

Comentario


La clasificación de los lactantes febriles <90 días de vida como de alto y bajo riesgo continúa siendo un desafío en la práctica pediátrica. El presente estudio propone a la PCR como predictor independiente de IBS sobre otros marcadores disponibles. Se considera un método accesible y de bajo costo en diferentes escenarios de atención. Es necesario tener en cuenta que no se evaluó la procalcitonina, propuesta por varios autores como de mayor sensibilidad y especificidad para la detección de IBS, aunque no ampliamente difundida y de mayor costo que la PCR.

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Autores: Dres. Adi Nosrati, Amir Ben Tov and Shimon Reif Pediatrics International (2014) 56, 47–52
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