Apoptosis y parásitos: una batalla por el control

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Los protozoarios parásitos son organismos unicelulares, muchos de los cuales viven dentro de una célula –por lo que son llamados intracelulares–; de ella obtienen nutrientes para crecer y multiplicarse, así como protección contra los mecanismos de ataque del sistema inmune del huésped que parasitan. En muchos casos, la invasión de estos protozoarios causa enfermedades potencialmente mortales a seres humanos y animales.

En las células infectadas con patógenos (bacterias, protozoarios o virus) se activa un proceso de muerte celular llamado apoptosis, mediante el cual una célula infectada comete suicidio, pero sin afectar las células vecinas, previniendo así un daño mayor al organismo. No obstante, los patógenos intracelulares han desarrollado estrategias de supervivencia para controlar la apoptosis de la célula huésped y usarla a su favor. La descripción de este proceso es la base de la presente historia.

La apoptosis es un proceso normal que mantiene el estado de equilibrio (homeostasis) del tejido, y sirve para eliminar las células viejas o dañadas; pero también es un proceso vital del sistema nervioso durante su desarrollo, y del sistema inmune, ya que posibilita la eliminación de las células infectadas con patógenos.


Descripción de apoptosis en células de mamíferos 

Cuando una célula recibe la
señal de apoptosis, se activa una
 compleja cascada de eventos
 bioquímicos y moleculares
 muy bien regulados, que producen
cambios morfológicos en ella, tales
 como compactación
 de la membrana celular
y fragmentación del ADN.

Cuando una célula recibe la señal de apoptosis, se activa una compleja cascada de eventos bioquímicos y moleculares muy bien regulados, que producen cambios morfológicos en ella, tales como compactación de la membrana celular y fragmentación del ADN. Hay dos vías mediante las cuales se induce la apoptosis en una célula:


◂ La vía extrínseca se activa mediante la unión de proteínas específicas llamadas ligandos, los cuales interactúan con sus respectivas proteínas receptoras en la membrana de la célula blanco; algunos ejemplos de ligandos son los llamados ligando de Fas (FasL) y Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα, por sus siglas en inglés), los cuales interaccionan con los receptores Fas y TNFR, respectivamente (figura 1). Cuando el ligando se une al receptor, se forma un complejo con muchas proteínas, entre las más importantes están las llamadas caspasas, que se localizan en el citoplasma de la célula y se encargan de fragmentar otras proteínas celulares, provocando con esto el desensamblaje de la célula; es como si las caspasas fraccionaran los andamios de una casa para que ésta colapse. Estas caspasas se designan por números, por ejemplo, la Caspasa 8 es fundamental en la vía extrínseca.



◂ La vía intrínseca o mitocondrial es inducida por estímulos externos, como estrés, radiación, luz ultravioleta o agentes tóxicos (fármacos), todos estos que provocan daño a la mitocondria; y una vez que ésta se daña, libera la proteína citocromo c que, junto con la Caspasa 9, forman un complejo en el citoplasma llamado Apoptosoma, el cual comienza la cascada de eventos que finalmente conducen a la muerte de la célula. En esta vía también participa una familia de proteínas llamada Bcl-2; algunas de las cuales tienen la función de prevenir la apoptosis, por eso se llaman anti-apoptóticas; ejemplos: Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1. Mientras que otras proteínas favorecen la apoptosis y se llaman pro-apoptóticas, tales como Bax, Bak y Bad.

Tanto la vía extrínseca como la intrínseca convergen en la activación de las Caspasas 3, 6 y 7, las cuales reciben y amplifican la señal de muerte, además de fragmentar proteínas del núcleo y el citoesqueleto, provocando que la célula se desensamble.

También existen otras familias de proteínas encargadas de controlar la apoptosis de la célula, como son las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP ), que evitan la muerte, estorbando la actividad de las caspasas; además de factores de supervivencia, como la proteína NFkβ que, al moverse del citoplasma al núcleo, se une al ADN e induce la expresión de genes anti-apoptóticos de las familias IAP y Bcl-2 (figura 1).


Apoptosis como estrategia de supervivencia 

Normalmente, una célula infectada entra en proceso de apoptosis con la finalidad de evitar la multiplicación del patógeno que la ha invadido, con lo cual evita que éste se disemine e infecte células vecinas; estrategia que limita el daño al organismo. Sin embargo, estudios realizados en células en cultivo, así como en ratones, indican que los protozoarios parásitos pueden regular la apoptosis de la célula huésped, proceso que depende de varios factores, tales como:


Etapa de la infección: Durante la etapa aguda de la enfermedad, es decir, en los primeros seis meses después de la infección, el parásito escapa al ataque del sistema inmune del huésped, para diseminarse a otras células; y al hacerlo induce apoptosis en las células encargadas de la defensa del organismo, como los linfocitos. Algo así como provocar que todos los cuerpos de protección de una ciudad (ejército, policías, etc.) se suiciden. Además, durante la etapa crónica de la enfermedad, que ocurre a partir de los seis meses de la infección, el parásito puede prevenir la apoptosis de las células que los alojan, evitando que éstas mueran, para que los sigan manteniendo y logren el objetivo de reproducirse y colonizar más células.

Tipo de parásito: La población de parásitos de una especie determinada suele tener variantes o tipos con virulencia diversa. Los más virulentos tienen características que los vuelven más agresivos, es decir, se multiplican en tiempos más cortos que las variantes no virulentas; y pueden provocar la apoptosis en un mayor número de células, en comparación con las de menor virulencia.

Tipo de célula huésped: Las células de mamífero comparten una maquinaria apoptótica común, pero algunos tipos celulares, como los astrocitos (célula del cerebro que brinda protección y nutrientes a las neuronas), son más resistentes a la muerte celular.

Cantidad de parásitos: Se ha observado que entre más parásitos invasores vivan dentro de una célula, aumenta en ésta el efecto inhibidor del proceso de apoptosis.

Entre los protozoarios parásitos que tienen la capacidad de interferir con la maquinaria apoptótica de la célula, descrita anteriormente, se encuentran: Toxoplasma, Plasmodium,Trypanosoma, Cryptosporidium, Leishmania y Theileria (figura 2), éstos causan infecciones en humanos y animales; no obstante, se desconoce exactamente cómo lo hacen.


En los últimos años, con el uso de técnicas bioquímicas y moleculares, se ha encontrado proteínas propias de los parásitos que interactúan con las proteínas que conforman la maquinaria apoptótica de la célula; algunos ejemplos son descritos en el cuadro 1.


Así mismo, en la célula huésped, ha sido posible identificar algunas proteínas blanco, que pueden ser activadas o inhibidas por los parásitos para modificar el proceso de apoptosis a su favor (cuadro 2). Recientemente también se ha encontrado que tanto las células infectadas como los parásitos por sí mismos liberan moléculas durante el proceso de infección, las cuales pueden actuar directamente sobre la célula infectada, o bien, sobre las células vecinas –que aún no han sido infectadas– para prevenir su muerte.



¿Por que estudiar la apoptosis?
Como se puede ver, la interacción célula huésped –parásito es muy compleja, pues la célula infectada trata de eliminar al invasor, activando, incluso, el proceso de su propia muerte (apoptosis); por su parte, el parásito se defiende, tomando el control de la maquinaria celular para evitar que ésta muera, con lo cual continúa obteniendo nutrientes y un espacio para crecer y multiplicarse. Es esta modulación del proceso de apoptosis por parte de los protozoarios parásitos lo que permite o no el establecimiento de la infección y, en consecuencia, el avance de la enfermedad.

El estudio de la modulación de la apoptosis en la célula infectada comprende un nuevo campo de investigación enfocado al desarrollo de terapias para prevenir el daño o, incluso, eliminar la infección. Esta estrategia se ha usado en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y cáncer, en las cuales la apoptosis favorece el desarrollo de la enfermedad. Actualmente, se están probando nuevos fármacos con efecto anti apoptótico para el tratamiento de las enfermedades infecciosas. Por ejemplo, en ratones infectados con Plasmodium berghei, el inhibidor de Caspasas ZVAD-fmk disminuyó la mortalidad celular asociada a la infección; mientras que en ratones infectados con Trypanosoma cruzi el inhibidor de caspasas, llamado Benziloxicarbonil-fluorometil cetona redujo la cantidad de parásitos y previno la apoptosis de linfocitos.

Actualmente, un reto importante es identificar las moléculas del parásito que interfieren con la maquinaria apoptótica de la célula; así como caracterizar los mecanismos celulares y moleculares por los que estas moléculas actúan, conocimiento que va enfocado al desarrollo de fármacos que inhiban la infección, lo que permitirá en un futuro controlar enfermedades causadas por protozoarios parásitos.

Agradecimientos
Al M. en C. Bernardo Cortina por el diseño de la figura de apoptosis.

Bibliohemerografía

◂ Bienvenu, A. L, E. González-Rey, S. Picot. “Apoptosis Induced by Parasitic Diseases”.Parasites & Vectors”, 3, (2010): 106.

◂ Bruchhaus, I, T. Roeder, A. Rennenberg, V. T. Heussler “Protozoan Parasites: Programmed Cell Death as a Mechanism of Parasitism”. Trends in Parasitology, 23 (2007): 376-83.

◂ Elmore, S. “Apoptosis: a Review of Programmed Cell Death”. Toxicol Pathology, 35 (2007): 495-516.

◂ Lüder, C. G., J. Campos-Salinas, E. González-Rey, G. van Zandbergen. “Impact of Protozoan Cell Death on Parasite-Host Interactions and Pathogenesis”. Parasites & Vectors, 3, (2010): 116.

Curriculum


->Carla Contreras-Ochoa es Doctora en Ciencias de la Salud Pública con especialidad en Enfermedades Infecciosas, labora en el Centro de Investigación Sobre Enfermedades Infecciosas (CISEI), del Instituto Nacional de Salud Pública (INSP). Su investigación se ha enfocado en el estudio de los protozoarios parásitos Toxoplasma, Trypanosoma y Plasmodium.

->Alfredo Lagunas-Martínez es candidato a Doctor en Ciencias Biomédicas por la UNAM. Actualmente labora en el CISEI-INSP. Su línea de interés se centra en la caracterización de los mecanismos a través de los cuales los virus bloquean la muerte celular programada (apoptosis).

->Dolores Correa es Doctora en Investigación Biomédica, y trabaja en el Laboratorio de Inmunología Experimental, del Instituto Nacional de Pediatría. Tiene más de 25 años de experiencia en Investigación Biomédica enfocada a la Inmunología de las parasitosis, particularmente, con cisticercosis, toxoplasmosis, fasciolosis y triquinelosis. Ha desarrollado tecnología inmunológica de diagnóstico con aplicación clínica y epidemiológica; así como estudios sobre los mecanismos de evasión y patogenia de los parásitos. Es miembro del SNI, nivel 3.

Fuente: CONACYT
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